在人工智能的推动下，氯胺酮成为一种潜在的罕见疾病治疗方法

在他们的儿子马特奥被诊断出患有罕见疾病后的七年艰难岁月中，维多利亚·马尔瓦尼奥和弗兰克·索洛扎诺一直在等待药物来赶上他们的生活。医生对 Mateo 进行了数百种疾病的测试，最终确定他是世界上仅有的数百名患有 ADNP 综合征的神经发育疾病患者之一。即使手头有诊断书，每天过一遍也是一份全职工作。 Mateo 主要通过非语言交流，他的父母必须时刻保持警惕以确保他不会伤害自己。多年来，他们一直在零敲碎打地处理他的许多症状，因为没有批准治疗这种罕见的遗传病。但在 2019 年，一个突破出现了——不是来自医生办公室、制药公司或其他一系列测试。它来自一个人工智能系统。这个名为 mediKanren 的工具扫描了数以百万计的生物医学摘要，以寻找现有化合物与疾病相关基因之间的关系。氯胺酮作为一种消遣性药物的历史可能使它成为治疗儿童罕见疾病的可疑候选药物。但它早已被批准作为儿童和成人的麻醉药物，研究人员正在最终批准其作为治疗重度抑郁症的药物。人工智能建议它可以重新用于对抗新的敌人——研究人员希望这一策略能够为许多未经治疗的罕见疾病带来成果。人工智能和重新利用的药物的这种结合使研究人员能够加快他们通常的时间表。 2020 年，在系统检测到结果仅一年半后，针对 ADNP 综合征的首个临床试验正在进行中。上个月，有一点进展，当时试验报告了 10 名儿童的初步安全结果，其中包括 Mateo，他现在是一个喧闹的 13 岁孩子，喜欢听音乐，喜欢在纽约布鲁克林家附近的洒水器里泼水。尽管可能是最前沿的，但研究人员和家人都知道，技术只能做很多事情来加速他们对治疗的狂热探索。临床试验是一项棘手且成本高昂的工作，而且对于罕见疾病尤其难以进行。尽管美国食品和药物管理局提供了财政激励措施并加快了途径，但制药公司很少在如此小的潜在市场上投资测试治疗方法。

因此，随着科学步伐的放缓，马特奥的家人和其他受 ADNP 综合征影响的人再次陷入等待。 “对于作为父母的我们来说，”马尔瓦尼奥说，“它发生的速度还不够快。” mediKanren 发现的氯胺酮研究已有多年历史，但没有人主张该药物具有治疗 ADNP 综合征的潜力——直到它出现在一位名叫马特·戴维斯的神经外科医生的收件箱中。 2019 年 2 月，戴维斯在阿拉巴马大学伯明翰分校的实习期即将结束，他在案件之间快速度过。 “我在等待病人从手术中醒来并查看我的手机时，我收到了马特的这封电子邮件，”戴维斯说。另一个马特是马特·梅特，他是 UAB 休考尔精准医学研究所的主任。两人之间的联系不仅在于他们的大学，还在于他们作为患有罕见疾病的孩子的父亲的经历。 Davis 的儿子 Benjamin 被诊断出患有 ADNP 综合征，这是由负责活动依赖性神经保护蛋白的基因突变或缺失引起的，该蛋白在大脑形成和其他器官的发育中起着至关重要的作用。 Might 的儿子 Bertrand 患有另一种遗传病，称为 NGLY1 缺乏症。 Might 一直在构建一个名为 mediKanren 的人工智能驱动系统，以帮助寻找治疗罕见疾病的方法，包括伯特兰病。作为由国家促进转化科学中心资助的 Translator 项目的一部分，该计划致力于从不同来源收集生物医学数据，对其进行结构化并连接点。它正在寻找 Might 所说的“未知已知”：已经被科学揭示但仍深埋在数百万个数据点中的药物相互作用。 “看起来低剂量氯胺酮是 ADNP 的上调剂，”梅特写道。 “您认为这对 ADNP 患者有意义吗？”

在他的电话上，戴维斯进行了快速的文献搜索。 “这绝对是一个灯泡时刻，”他说。 “我立即对 ADNP 的潜在治疗选择感到非常兴奋。”除了许多患者在睡眠、视力、心脏健康和消化方面的广泛障碍外，该综合征的特征还包括智力障碍、言语和运动迟缓以及自闭症症状。戴维斯解释说，大多数治疗神经发育障碍的药物通过改变神经递质在突触水平起作用。但梅特的系统表明，氯胺酮可以改变 ADNP 基因表达——几乎从根本上解决了该综合征。 “在这些患者中，该基因以 50% 的容量运行：一个副本损坏，另一个副本工作，”梅特解释说。 “因此，当工具看到这一点时，它会说，'好吧，好吧，也许我可以使功能性副本的工作难度增加两倍以弥补。'”戴维斯很快发现了似乎证实了这一前提的研究。 2017年mediKanren平台引出的一篇论文发现，低剂量的氯胺酮可诱导小鼠癌细胞中ADNP的表达。 2015 年的另一篇论文在大鼠神经元中显示了相同的关系。 “这是一种非常罕见的疾病。就治疗方法而言，没有多少人在盒子外面看，”戴维斯说。 “所以我认为它没有引起任何人的注意，因为寻找的人数太少了。”戴维斯也是 ADNP 儿童研究基金会的首席科学官，与该基金会的创始人 Sandra Sermone 分享了他的经验。 2014 年，在比利时的一组研究人员首次描述该综合征后不久，她的儿子托尼成为美国第一个被诊断出患有 ADNP 综合征的人。 “这似乎好得令人难以置信。我对它持保留态度，我们刚刚开始调查一切。” “这似乎好得令人难以置信，”Sermone 说。 “我对它持保留态度，我们刚刚开始调查一切。”

该基金会之前一直走这条路，特拉维夫大学的研究人员于 1997 年与 ADNP 一起发现了一种名为 NAP 的有前途的肽药物。肽，但计划中的试验没有实现。不过，氯胺酮有可能与众不同。与需要配制和包装的新型肽不同，通用氯胺酮价格低廉，并且已经被广泛用作麻醉剂。对治疗难治性抑郁症和其他心理健康状况的药物的研究也重新兴起。 2019 年，强生公司获得了 FDA 批准的一种通过鼻腔喷雾递送的氯胺酮形式。该药物具有风险，包括可能对患者产生不同影响的解离效应。该药物的亚麻醉水平可能会轻度升高血压，并且在非常年幼的儿童中使用较高的麻醉剂量与认知缺陷有关。但该药物相当容易理解的安全性使氯胺酮成为值得追随的领先者。因此，在 2019 年 4 月，Sermone 将他们的研究带给了纽约西奈山西弗自闭症研究和治疗中心的负责人 Joseph Buxbaum。 Buxbaum 和他的同事们自己研究了论文——很快，该中心的儿童和青少年精神病学家兼临床主任 Alex Kolevzon 正在设计一项试验并努力使其获得批准。到 5 月，该中心已准备好开始招聘。虽然 Sermone 正在努力启动审判，但她认为她的儿子有资格；他刚好够年龄限制。但在 3 月，随着第一波大流行的形成，托尼开始发烧，随后癫痫发作，然后肺部和肾脏衰竭。他不得不戴上呼吸机。他在医院住了将近两周后活了下来，但服用实验药物对他来说风险太大。 “这是一种祝福也是一种诅咒，”Sermone 说。 “如果我儿子在里面，因为我是发现它的人之一，人们会认为我得到了优待。”最后，该试验招募了 10 名 5 至 12 岁的孩子。另外一个年龄刚好达到最高水平的孩子填补了其中一个空缺：马尔瓦尼奥的儿子马特奥。

“一开始我对进行这项试验持怀疑态度，”马尔瓦尼奥说。与有权代表孩子同意的试验参与者的其他父母一样，她必须权衡潜在的好处与根除 Mateo 的照顾和日常生活的负面影响。在 40 分钟的时间里，每个孩子都必须坐着，手臂上拿着静脉注射，因为药物会注入他们的静脉，然后在下个月返回进行三轮后续测试。父母将填写对易怒、多动和社交退缩等症状的标准化评估。临床医生会用他们自己的措施清单来反映那些。 “我们希望获得一系列更客观的评估，”Kolevzon 说，包括电生理学和眼动追踪研究。至关重要的是，他们会测试血液，让他们看看 ADNP 表达是否真的增加了。 “谁愿意让他们的孩子每周抽血或输液 40 分钟？”马尔瓦尼奥说。这些访问都不容易管理。 “我的孩子就像瓷器店里的公牛，”马尔瓦尼奥说。 “他必须被麻醉才能让人们看他的牙齿，当他从里面出来时，他蹒跚地走在医院的走廊里。我们不可能让他带着小脑电图帽参加这些测试。”为了让孩子们和他们的父母做好准备，Seaver 中心将贴纸贴在孩子们的胸前进行练习，让他们能够舒适地体验心电图读数的感官体验。一些孩子提前练习佩戴血压袖带。在输液期间，该中心提供了一名治疗师，为那些被音乐平静下来的孩子们弹吉他。马尔瓦尼奥说：“我对完成所有这一切表示怀疑，但我们做到了，我们做到了。” 7月，早期结果出来了。这项工作还没有提交给同行评审的期刊或发表在同行评审的期刊上，显示氯胺酮是否增加ADNP表达的RNA分析仍然悬而未决。但没有出现严重不良事件的报告，对家长和临床医生评估的初步分析显示，输注一周后出现了积极变化。

“对于不同的孩子来说情况有所不同，”科列夫宗说，“但我们听到了多动等方面的改善，我们听到了感官敏感性等方面的改善。我们听到了诸如语言之类的改进——不一定是口头输出，而是交流。这些都是具有临床意义的极其重要的领域。”不过，正如 Kolevzon 和他的同事所警告的那样，“像这样的早期试点研究取得积极成果的情况并不少见。”这部分是由于提供者和家长报告的措施存在偏见。自闭症科学基金会首席科学官 Alycia Halladay 说：“每当您的孩子出现与 ADNP 综合征孩子一样多的问题，然后给他们服用药物时，父母就会变得非常乐观，认为药物是否对他们有帮助。”早期的结果也只分析了一周后药物的影响；其效果的持久性可能会影响其效用。虽然更多的数据可能表明该药物会增加 ADNP 的表达，但目前尚不清楚这会对没有足够蛋白质的大脑产生多大的影响。更直接的解决方法是通过基因治疗来纠正突变本身。然而，对于涉及的父母来说，在初步结果之后很难抑制他们的热情。 “即使是现在，每当我想到它时，我手臂上的汗毛都会竖起来，”赛蒙说。几位家长告诉 STAT，他们看到孩子在输注后持续 4 到 11 天的交流和行为发生了显着变化。 “感觉就像我们没有掩盖或试图掩盖症状，”试验参与者 Zella 的妈妈 Amanda Eichenberger 说，她在输液后的一周内第一次开始成功进行如厕训练。 “感觉就像我们在做一些有意义的事情，就像在表面之下发生的认知变化。” “我第一次能够成为父母，只是父母，而不是伤害控制忍者战士专家。” “他仍然是他自己，他仍然是我淘气的小马特奥，”她说。 “但他很冷静，也很专注。”他停止了持续发声，有时一次持续数小时。 “我第一次能够成为父母，只是一个父母，而不是一个伤害控制忍者战士专家，为了防止我的孩子受伤而准备跳过高楼。”

输液后的那个星期天，他们在康尼岛的海滩上散步，有一次，马尔瓦尼奥示意马特奥和她一起坐在沙滩上——这是他们从来没有做过的事情。 “他走到我旁边，坐在沙滩上，我们躺了 30 到 40 分钟，”马尔瓦尼奥说。 “这对我来说非常情绪化。”他们都能够简单地停下来并在一起。专家强调，不应将小型安全研究的结果吹捧为氯胺酮有效的证据。该试验所表明的是未来 ADNP 综合征研究的前进道路——如果不是畅通无阻的话。 “同时，这对 AI 来说是一个巨大的胜利——证明这是可能的，你可以让 AI 提出有意义的建议——你可以把它交给真正参与的患者社区，他们愿意接受它从那里开始，”梅特说。但受罕见病影响的家庭只能靠自己走这么远。人工智能通过揭示一种重新利用的药物的潜力使他们摆脱困境，并且他们以创纪录的时间冲刺通过了第一次临床试验。为了确定氯胺酮是否足够安全有效地用于治疗 ADNP 综合征，他们需要开始马拉松训练。 Kolevzon 计划在年底前完成这项研究的分析并提交出版，并且已经在计划一项盲法随机对照试验。随着参与者越来越多，让孩子和他们的家人连续几周去纽约旅行可能不切实际。因此，Kolevzon 正在考虑不同的给药方案和其他给药方式——包括鼻喷雾、口服和皮下给药——以使更分散的试验成为可能。 “我们希望以一种可以实际获得批准的方式设计它，”Kolevzon 说。 “因为归根结底，如果我们要将其提供给家庭，就需要有保险。而且为了获得保险，它需要得到 FDA 的批准。”

第一次氯胺酮试验在速度和成本上是独一无二的。该基金会组织的虚拟慈善活动筹集了 150,000 美元，并全额支付了第一项研究的费用，平均捐款在 20 美元到 100 美元之间。 “我们没有办法跟上，”Sermone 说，他猜测下一项研究将花费超过 100 万美元。基金会在 7 月底又进行了一次筹款活动，但这些家庭只能频繁地利用他们的网络；这一次，他们只筹集了 10 万美元。 “我们需要让理查德布兰森或其他人成为糖爹，”马尔瓦尼奥打趣道。更有可能是传统的资金来源，如美国国立卫生研究院的赠款。如果氯胺酮在研究中显示上调 ADNP，它也可能引起科学家和投资于其他疾病研究的资助组织的注意。 ADNP 突变是自闭症最常见的单基因原因之一，该蛋白质调节 400 多个其他基因。 “这一直是我们的策略，”Kolevzon 说。 “当你采用相对常见的自闭症谱系障碍形式时，我们的想法是我们试图使用这些特定的遗传形式来更广泛地了解自闭症。”同时，mediKanren 等工具的改进可以使这种加速研究途径更加普遍。目前，使用该系统的请求需要通过 UAB 的 Might 精准医学研究所。戴维斯说，氯胺酮铅只是偶然地落入了右手。 “我碰巧认识马特·梅特，他碰巧通过他的系统运行 ADNP，而我所做的只是回顾了足够多的文献，能够说，天哪，这实际上是一种令人难以置信的令人兴奋的潜在治疗方法。”不过，在 7 月底，NIH 发布了一项资金呼吁，为包括 mediKanren 在内的翻译工具开发一个更加面向公众的用户界面。 Might 计划提出一项建议，为希望以这种结构化方式访问生物医学文献的医生科学家构建一个更有用的前端。广泛传播的人工智能工具可能能够加快在临床试验中发现值得测试的药物所需的时间，而重新利用现有药物会进一步加速这一过程。但正如 ADNP 父母所发现的那样，即使 AI 产生的想法迅速涌入，他们仍然会继续等待。

“我们中的一些人已经等了这么久，”马尔瓦尼奥说，“我不知道马特奥是否能参加下一次试验，”现在他已经超出了最初的入选标准。在他们得到更多答案之前，马尔瓦尼奥和其他父母仍然试图根据有限的信息做出治疗决定。 Eichenberger 说：“当涉及到这种综合症时，当你的循证医学如此之少时，你真的开始抓住稻草并寻找任何东西。”现在有一个他们以前可能没有考虑过的选择：标签外氯胺酮。 “每个人都在考虑这个问题，”科列夫宗说。 “这是一个显而易见的问题。”尽管氯胺酮远未获得 FDA 对 ADNP 综合征的批准，但医生可以选择将其用于批准的适应症以外的用途。氯胺酮辅助治疗诊所 Heading Health 的联合创始人史蒂夫·莱文 (Steve Levine) 说：“出于道德考虑，这总是使决定变得非常非常艰难。” “有足够的证据支持这一点吗？考虑到绝望，以及可能没有足够的信息来真正做出正确的决定，真的有可能完全同意患者的意见吗？”对 Sermone 和 Kolevzon 来说，答案很明确：虽然结果很有希望，但远非绿灯。 “我强烈建议不要在商业或临床上尝试使用氯胺酮，因为安全问题和失去我们对其进行严格研究的机会的风险，”Kolevzon 说。尽管在过去两年半中取得了所有进展，但 ADNP 综合征社区仍然没有治疗方法。对于孩子参加试验的父母来说，回到不确定性中尤其痛苦。 “作为父母，服用氯胺酮后的整整一周对我来说是一次改变人生的经历，”马尔瓦尼奥说。 “我想要那个回来。”