SARS-CoV-2 疫苗、突破性感染和持久的自然免疫

SARS-CoV-2 变种的出现现在是 SARS-CoV-2 大流行的焦点。今天，Delta 变体因其在所有测序 COVID-19 病例中的快速优势而引人注目。疫苗会诱导针对原始变体 Alpha 的强烈免疫反应，但现在有报道称接种疫苗的个体会发生突破性感染。美国疾控中心报告的突破性感染率很低。尽管存在这些感染，但在完全接种疫苗的个体中，严重程度和传播似乎有所降低 (1, 2, 3)。尽管对突破性感染的关注度很高，但对具有天然免疫力的人的再感染关注较少。数据存在，多项研究表明，具有天然免疫力的人很少再感染。数据还表明，天然免疫比疫苗相关免疫更具保护性 (1, 2, 3, 4)。与接种疫苗的人发生突破性感染类似，当康复者确实发生再感染时，大部分时间是无症状的。下面我们使用 Cure-Hub 抗体研究的原始数据来解释为什么疫苗提供短暂的完全免疫，但仍提供持久的部分免疫。然后我们展示了自然免疫如何提供广泛的免疫保护，可能对 SARS-CoV-2 的持续时间更长。 SARS-CoV-2 基因组编码 5 种由氨基酸链组成的蛋白质。例如，该病毒使用 1,273 个氨基酸长的 Spike (S) 蛋白来感染人类细胞。当讨论 COVID-19 变体时，隐含的变异是 S 氨基酸序列。事实上，S 是 CDC 的变体网页上提到的唯一蛋白质。

您可以将全长蛋白质分解成更小的片段，称为肽，并更精确地研究免疫。这使您可以区分疫苗和自然感染抗体反应。变体具有特定的氨基酸变化。例如，与 Alpha 变体相比，Delta 变体在 S 中包含大约 13 个氨基酸变化。这些变化使病毒有时可以逃避抗体结合。抗体与称为表位的 5-15 个氨基小片段结合。这意味着几种不同的抗体可以靶向全长蛋白质。疫苗诱导针对 S 受体结合域 (RBD) 的免疫反应，RBD 为抗体提供了许多表位靶点。然而，这并不是诱导免疫反应的全长 S 蛋白的唯一区域。 S 也不是您的免疫系统在自然免疫中唯一靶向的 SARS-CoV-2 蛋白。 Cure-Hub 的数据表明，在接种疫苗和自然感染后，针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的抗体产生很强。然而，自然感染往往会产生针对更多目标的抗体。事实上，在免疫事件后具有最多抗体靶点的 3 个个体具有自然感染（图 1）两个自然感染超级反应者具有针对刺突蛋白肽的抗体。其他 2 种自然感染与接种疫苗的人具有大致相同的刺突蛋白抗体多样性（图 2）。接种疫苗和自然感染的个体之间最显着的差异是针对核衣壳 (N) 蛋白的抗体反应（图 3）。接种疫苗后没有增加信号，但每个自然感染的个体对 N 都有很强的抗体诱导。一些自然感染的个体也有针对 SARS-CoV-2 的 ORF 和 NSP 蛋白产生抗体的迹象。当我们比较抗体与其他冠状病毒上蛋白质的结合时，自然感染个体中独特的抗体靶标数量似乎略多（图 4）。

然而，疫苗分组显示复合疫苗组 (n=6) 中比自然感染 (n=4) 多 2 个独特的肽。这种细微的差异可能是数据中的噪音。例如，强生和一名 Moderna 接种疫苗的个体针对地方性冠状病毒 HKU1 的抗体升高。有趣的是，这三个中的两个似乎对 HKU1 的膜蛋白有反应，第三个对核衣壳有反应。在 SARS-CoV-2 自然感染或接种疫苗后产生的抗体与其他几种冠状病毒上的 Spike 蛋白具有很强的结合力（图 5）。疫苗接种和自然感染都会诱导识别原始 SARS 的 S 抗体。这意味着，如果您接种了 SARS-CoV-2 疫苗或对 SARS-CoV-2 具有天然免疫力，那么您也可能会受到 SARS-CoV-1 的保护。在自然感染的个体中，来自 SARS-CoV-2 自然感染的 N 抗体也与 SARS-CoV-1 核衣壳蛋白结合。考虑到超过一亿病例的全球分布，SARS-CoV-2现在似乎是一种地方性病毒。 RNA 病毒的快速且不可预测的突变意味着很难让疫苗设计和生产跟上病毒进化的步伐。这引发了关于疫苗是否能够提供针对 SARS-CoV-2 变体的全面、长期保护的问题，即使是加强注射也是如此。

Cure-Hub 的数据显示，接种疫苗的个体的抗体多样性低于自然感染的个体。较少的独特抗体为病毒提供了通过 S 蛋白突变进行免疫逃逸的途径。针对 N 的抗体为自然免疫的个体提供了额外的保护层。据报道，N 蛋白的突变率比 S 慢，这进一步降低了对 SARS-CoV-2 变体的易感性。在自然免疫的个体中，针对 S 和 N 的抗体也会与其他冠状病毒发生交叉反应。这证明了自然感染后产生的广泛抗体库。变体可能会逃避疫苗接种后产生的一些但不是全部抗体。由于抗体覆盖率降低，接种疫苗的个体可能会受到突破性感染。对于大多数人来说，这种突破性感染的严重程度将低于没有抗体覆盖的情况。与其他冠状病毒上发现的 S 蛋白发生交叉反应的抗体是疫苗接种的另一个好处。当您拥有天然免疫力时，您将拥有更全面的抗体保护。几乎每个人都有一定的天然免疫力后，病毒的传播就会更加困难。目前尚不清楚在地方性 SARS-CoV-2 环境中自然免疫能持续多久。在达到广泛的自然免疫后，病毒的致病性也是未知的。有可能我们流行的“普通感冒”冠状病毒，如 HKU1 和 OC43，曾经是致命的病原体，但现在大多是良性的，尽管每年都会感染令人讨厌。也许这就是 SARS-CoV-2 的长期轨迹。 Cure-Hub 建议与您的医生讨论您的问题。我们不支持有目的地接种 SARS-CoV-2。对于普通感冒，我们甚至不会这样做。为了评估 IgG 抗体反应，我们在 CDI Labs COVID-19 二合一阵列上运行样本，以测量抗体与 SARS-CoV-2 蛋白和 S 肽的结合。

总的来说，COVID-19 二合一阵列包含这些全长蛋白质和亚基的单个点：来自 Spike 的 S1 和 S2 亚基的 12 个氨基酸长肽的点也在芯片上。总共有 119 个独特的 S1 肽和 91 个独特的 S2 肽。二合一阵列是最全面的工具之一，可用于评估 COVID-19 疫苗接种或感染后的抗体特征。该阵列的抗体结合值以平均荧光强度 (MFI) 表示。 CDI Labs 提供了一种称为 Virscan 的类似阵列，它测量抗体与许多已知病毒上的蛋白质的结合。此报告中的每个样本也在该阵列上运行。 IgG 数据用于评估在 SARS-CoV-2 疫苗接种或自然感染后抗体与其他已知β冠状病毒的结合。 Virscan 的值无法直接与 COVID-19 二合一阵列进行比较。 Virscan 值是“命中”数，它是与对照相比倍数变化的量度。样本来自六名接种疫苗的人和四名自然感染的人。辉瑞、Moderna 和 J&J 疫苗组各有两个人，分别具有前样本和后样本。自然感染组具有来自两个自然感染个体的前后样本。另外两个人提供了感染后样本，但没有感染前样本。对于每种肽，将仅具有感染后样品的个体与所有免疫前事件样品的平均值进行比较。另一个前/后样本集来自于配偶直接暴露后未感染的人。未受感染的个体有两次 PCR 检测阴性，并使用 Genscript 的 cPASS 中和抗体试剂盒检测出抗体呈阴性。

在 Cure-Hub 的在线平台上完成筛选和知情同意后，研究参与者被邮寄了一个家庭样本收集工具包。感谢所有参与的人，你们帮助每个人更好地了解 COVID-19。如果您想参加并接受 COVID-19 中和抗体测试，请单击下面的注册按钮。或者，您可以单击捐赠以支持 Cure-Hub 的独立研究，而无需提交样本。