创始人驱动的生命科学公司

从历史上看，创始人创造了一些世界上最重要的企业，从标准石油到亚马逊，再到基因泰克。简单地说，如果你是一家企业或任何公司的初始设计师，你就会知道该公司及其技术的局限性，并采取适当的行动。这可能看起来很明显，但设定企业初始条件并理解基本原理的创始人很有可能创造出伟大的东西。这并不意味着非创始人不能在某家公司做出色的工作，但他们的门槛肯定更高。

考虑到创始人创造了重要的业务，这应该会导致对创始人驱动的公司的投资变得相当直截了当。情况并不总是这样。创始人驱动的投资是有利可图的，但往往是背信弃义的。投资者可能没有拥有足够的公司股份来产生必要的回报，创始人可能会流氓并炸毁公司，或者技术和商业模式可能没有最初想象的那么令人兴奋。这大致表现为风险资本顶部和底部四分位数之间的差异，是其他资产类别的倍数。

在软件/信息技术领域，风险资本最初(20世纪80年代-Web2.0时代开始)偏向投资者，并在2000年代中期转向偏爱创始人。为了比较不同时代的公司，很难找到它们的首个市值排行榜。但在与许多投资了几十年的风险资本家交谈后，随着谷歌(Google)和Facebook及其创始人的成功，在互联网泡沫之后，SEED和A系列软件公司的估值发生了重大变化。从20世纪80年代到2019年经历了20家标志性公司的S-1，在一定程度上验证了这一点(做一个系统的分析会很有用)。软件投资开始偏爱创始人，一旦几家创始人从组织到规模的公司发展起来，互联网成熟，使得商业模式更具可扩展性。

然而，生命科学领域的许多投资者仍在按照软件风险投资公司在20世纪80年代和90年代提供的类似条款发布条款说明书。考虑到生物技术在本世纪头十年所经历的一切，这是有道理的。但随着最近医学的进步，特别是免疫学的进步，更尖锐的财务结果，以及一个可以维持多种不同类型商业模式的成熟行业，正在为创始人驱动的投资潜入该领域创造初步条件。大多数技术的风险投资现在都建立在激励拥有大量所有权的伟大创始人建立一家大型企业的基础上。重要的一点是，该模型实际上只适用于可伸缩的业务。一家有上限表的SaaS牛奶送货公司，投资者持有20%的股份，很可能不会再产生足够的回报来再次投资。在生命科学领域，投资单一资产公司是一回事。一般来说，投资者和创始人必须明智地选择自己的位置。在软件方面，该模型已经过验证，其中网络效应和软件的增量成本推动了成功。在生命科学领域，也会出现类似的规律。这是可以创造优势的地方，特别是因为软件不等同于生物，特别是在商业模式方面。

最终，由一位富有灵感的创始人和团队领导的公司创造了一些历史上最伟大的企业。在生命科学领域，这也没什么不同-基因泰克，吉利德。在财务上，这意味着要有独立前进的清晰和勇气，而不是过早抛售和封顶上涨。试想一下，如果基础医学卖不出去呢？它值多少钱？贝克曼仪器公司也是这样吗？作为生命科学的投资者，放弃所有权提高了商业模式的独特性、创始人的远见和机会的整体规模的门槛。更传统的投资总是有空间的，特别是如果公司在孵化和管理方面发挥重要作用的话。

成功的创始人驱动的生命科学投资必须有狭隘的关注点。许多进入生命科学的软件公司可能会投资于增量模式的公司，这些公司的所有权将会减少-这些游客中的许多人都不会有回报。然而，那些专注于由伟大的发明家和创始人领导的独特商业模式的公司，很可能会让创始人驱动的生命科学投资在财务上取得成功。这将创造一个正反馈循环，在那里成功会产生更多的成功-更多由创始人推动的生命科学领域将得到支持。

这在20世纪90年代进行了一段时间，但一些糟糕的模式得到了资金支持，回报也不存在。即使在2000年代初到中期，风险投资公司也经常有双重做法-生物技术和软件。当回报出现分歧时，两家公司分拆-Atlas/帮凶，KPCB/Westlake。在这个时代，我们有另一个机会成为生命科学领域非常大的公司的一部分。创始人和发明家需要专注于独一无二的

我们现在所知的生命科学产业出现在20世纪70/80年代，这是由一系列围绕克隆技术的发明推动的(DNA结构和中心教条的发现使这一切成为可能)。这个时代的先驱公司是基因泰克。该公司于1980年上市，同年苹果公司上市，并将许多重要的药物推向市场，特别是克隆胰岛素(大卫·戈德尔的传奇作品-“克隆或死亡”)，并将第一种来自重组技术的人类胰岛素推向市场。如果你看一下第一届摩根大通医疗保健(JP Morgan Healthcare，最初名为Hambrecht&；Quist)会议，你会发现那里有基因泰克(Genentech)、Xoma和其他几家公司。即将到来的会议与会者名单显示，一个行业重新配置，显着成熟，在某些方面已经成为一个许多参与者专注于融资决策而不是科学的银行业。历史将表明，简单地将基因泰克与Xoma相提并论，科学应该始终推动决策，当融资走在前面时，失败就近在咫尺。在20世纪70年代到80/90年代前后，由伟大的发明家领导的基因泰克(Genentech)、安进(Amgen)和生物遗传(Biogen)等公司开发了一个我们都受益的新领域。所有这些公司都被视为老牌制药业的异端，现在他们已经按照自己的形象重塑了自己。然而，由于各种原因，这个时代并没有持续下去，并慢慢地导致了一个投资主要转向投资者的时代。

20世纪90年代前后，生命科学的回报受到压缩，成立的经久不衰的公司相对较少。很难确定原因，但有几件事起到了作用：

监管-大约在21世纪初，FDA变得更加保守(或者至少对于新的方式)。

医疗激励-医疗支出正在放缓，尽管是暂时的，降低了发明新药的紧迫性。

生产力--一种药物获得批准的成本一直在稳步上升，在20世纪90年代中期的某个时候，一种药物的研发成本超过了10亿美元。

没有取得突破-从基因组学到基因疗法的新发明未能提高生产率，因此没有受到重视。

这五个组成部分与其他一些因素相互作用，导致该领域的投资更加保守。这导致了一种环境，在这种环境下，生命科学领域的大多数资本更喜欢经验丰富、投资者持股较高的首席执行官。在最近一个持续十年的低回报时代的背景下，这种策略是有意义的。然而，正如21世纪初软件投资在回报(即互联网崩盘)和偏好(即拥有MBA学位的创始人)方面处于类似的地位一样，该领域正在向支持工程师成为伟大创始人的方向转变。这一直是科技公司成长的主要推动力。生命科学处在一个令人毛骨悚然的相似位置；因此，有一个巨大的机会来支持和合作伟大的发明家，这些发明家可能没有商业经验，但可以随着公司的发展而学习。一个有用的比喻是，物理学家通常在生物学领域有成功的职业生涯，而生物学家没有机会在世界级的物理研究中竞争。同样，科学家可以学习商业知识，但反之亦然。

在此期间，FDA批准的药物减少了。也许是因为科学上的复杂性，部分原因是FDA变得更加厌恶风险。在本世纪头十年，FDA批准的任何药物都比当前时代减少了一半或三分之二。这推高了成本，增加了新公司的进入门槛，并导致该领域的整体回报较低：

由于许多原因，美国的医疗支出在20世纪90年代略有减速。由于相对年轻的人口尚未进入美国退休人员退休计划(AARP)时代，美国正处于一个可以容忍医疗体系低效的甜蜜点，因为它只占整体GDP的10%左右。这导致发明治疗性药物的动机较低-通常情况下，治疗或管理工具是提供护理的更有效的方式，而不是医院。

药物开发生产率的下降一直是一个令人担忧的趋势；然而，一个主要的警告是，药物现在正在产生治愈方法。然而，在20世纪90年代和21世纪头10年，情况并非如此。生命科学中的其他生产力指标也是可用的；然而，大多数商业模式都以某种方式与FDA或联邦医疗保险(FDA)或医疗保险(药物、诊断、医疗器械、保健软件)捆绑在一起。由于清洁技术，工业生物技术正处于一个巨大的泡沫之中，可能与气候机会投资者处于同一个泡沫中，对于聪明的投资者来说，很明显，其中许多企业的经济状况是没有意义的(对价格更高的微生物衍生商品化学品的需求并不存在，对微生物衍生乳液的需求也是如此)。

药物开发中的这种整体现象(通常被称为Eroom定律)的关键点是，它使许多早期公司无法承担将一种药物从发明到批准的成本(没有多少公司可以筹集到10亿美元)：

随着这种情况的发生，大型制药公司削减了研发部门，这可能进一步加剧了影响一代创始人和发明家的问题(即融资引领科学)-他们没有接触到世界级的生物技术研究和公司组建。这一点，加上本世纪头十年/2010年代的专利悬崖和适应症之间日益激烈的竞争，导致了2012年行业销售额的下降。这加速了向虚拟化的转变，早期公司使用CRO和合作伙伴在发现阶段保持较低的管理成本。布鲁斯·布斯(Bruce Booth)就低成本测序和生物信息学等新平台提出了许多精彩观点，这些平台也在大型生物制药公司减少研发足迹方面发挥了作用--它们只需要更少的员工。随之而来的是，这也导致了空前规模的裁员，10万名员工从大型药物开发商离职。

一路上，制药公司开始减少科学风险，并开始奖励经理(即吝啬鬼)，而不是多产、有创造力的个人。作为回应，许多风投公司(Atlas，venBio)改变了他们的模式，转而将大公司的研发部门外部化，并开创了先建后买的方式。这种方法非常有利可图，因为基金的资本成倍增长；特别是Column Group在2014年的葡萄酒产生了近400%的内部回报率。然而，大公司一直很稀少，比如价值超过50亿美元/100亿美元的公司，只有Kite和Juno达到了自2000年成立的公司的100亿美元大关。公平地说，Actelion可能应该计算在内，因为它是以超过300亿美元的价格收购的，并允许剥离(价值约20亿美元)，但它成立于1997年。最后成立的价值1000亿美元的生命科学公司是Gilead，它是由一位受到启发的创始人成立的，他让公司走上了在病毒性疾病领域的卓越科研之路。像蓝鸟、Alnylam、Sage和Agios这样的公司，随着时间的推移很可能会超过这个估值，所以我不想过于批评。但与生命科学的黄金时代20世纪80年代相比，20世纪90/2000年代对创始人和投资者来说是具有挑战性的。这些激励措施导致的决定进一步加剧了我们领域不断下降的生产率。这可能会导致伟大的生命科学创始人的库存枯竭，他们可以带领公司从组建到规模(超过100亿美元，希望超过1000亿美元)。

最终，早期公司不再有能力将药物自己带给患者。这激励了围绕药物再利用、孤儿药物、重新配制、拿起后期项目并将其重新投入生物制药的公司成立，总体上承担的技术和商业模式风险较小。这些类型的公司可以产生高回报，但可能不会带来大公司。在这个时代，投资者和创始人意识到，基因技术公司(Genentech)、生物遗传公司(Biogen)和其他公司已经完成了轻松的工作，因此他们共同决定不再追求高风险的项目，原因包括所有五个原因，以及基因疗法在20世纪90年代末失败，其他方式也不起作用的事实，取而代之的是，保守地资助仍在寻找迭代问题的公司。如果新药平台(即细胞疗法，RNAi)不起作用，这是一个完全理性的方法。

除了监管和生产力问题，新技术就是不起作用。T细胞疗法没有显示出效果，基因疗法或多或少

现在，生命科学已经走出了这一时期，主要以免疫学为中心的新药和技术(检查点抑制剂、细胞疗法/CAR-T、双特异性药物、单抗)推动了生命科学的发展。令人兴奋的是，新公司现在越来越像上世纪七八十年代的企业。

虽然公司在本世纪头十年被设计为可购买的，但新的初创公司越来越多地试图自行实施药物开发计划。代表这一点的一种方式是成立了10亿美元的公司-2013-2018年间，78家生物制药公司的估值至少达到10亿美元。推动经济放缓的五个因素现在正在推动这场复兴：

FDA，特别是在Gottlieb领导下的时候，已经变得更加支持更快地让新药通过诊所，并促进上市后的批准。这使得基因/细胞疗法、RNAi、肽、微生物疗法、肿瘤学药物等追求基因组签名的新模式得以实现，并使患者获得更快的治疗速度。令人兴奋的是，患者权益倡导团体正在崛起，并将带头争取更多的批准(这是一个软件可以帮助支持特别是患者招募的地方)。这实际上导致了一个新的定价问题，这个问题仍在解决中-基因疗法走在了前列，并将在付款人如何报销高价治疗方面开创先例。

医疗保健支出在本世纪头十年开始加速，因为一大批美国人口开始接近60岁，医疗保健总支出接近GDP的20%。这导致对新药的需求与日俱增，以防止患者进入昂贵的医院，同时美国医疗体系进行了全面改革，以诱导从按服务收费向按价值收费转变。

自2012年以来，临床成功率一直在反弹。然而，特别是在第二阶段的研究方面，仍有很大的改进空间。

新的科学发现在翻译过程中取得了成功。特别是，CAR-T疗法和其他一些疗法。

IPO窗口的开放时间比任何人预期的都要长得多，因为并购活动水平很高。低利率有助于推动投资者转向风险极高的公司(即药物开发公司)。大公司裁减了研发部门，面临着专利悬崖，在CAR-T开始工作时和其他几件事情上都处于不利地位。因此，像诺华、吉列德和Celgene这样的大公司以慷慨的收购狂潮作为回应。这帮助像Column Group的2014基金这样的基金产生了华而不实的回报。最后，在2012/2013年左右，生物技术指数(XBI)的回报率开始超过技术指数(QTEC)。

与本世纪头十年相比，FDA批准的药物越来越多，2018年创下了新的纪录。2018年，超过一半的公司在临床试验期间使用了优先路径，来自孤儿指定、优先审查、突破性治疗和其他一些机制。重要的是，FDA已经取得了进展，在公司接受回顾性研究、替代终点、篮子试验和主方案的过程中，他们变得更加合作。帕克研究所正在这一领域进行开创性的工作。这使得规模较小的公司能够以低得多的成本获得药物批准：

医疗支出出人意料地再次回升，再加上人口老龄化，美国经济变得非常超重。到本世纪头十年中期，很明显，医疗保健将占美国GDP的20%，如果不采取措施，可能会削弱经济。这导致激励机制全面转向按价值收费-这种转变非常缓慢，但有可能在生命科学领域实现新的商业模式。从监管的角度来看，医疗保健进行了彻底改革(即保险授权)。药物处于支持这一转变的绝佳位置。随着医疗保险支付约占支付按价值收费的一半，私人保险大幅下降(~10%)，生命科学公司的机会只会越来越多。

大约在2012年，成功率开始上升，这可能标志着一个时代的结束和一个新时代的开始。临床成功最重要的驱动力是第二阶段(葛兰素史克的Tony Wood对软件在哪里可以帮助这一阶段有很好的看法)。一种药物的疗效是在第二阶段研究中测试的，有时耗资超过1亿美元，失败的几率高于成功的几率：

自2012年以来，第二阶段的成功率一直在稳步上升。这是由突破性的科学研究、更加宽松的FDA以及使用生物标记物对患者分层的组合推动的。

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