像阿尔茨海默氏症这样的脑部疾病可以用闪光治疗吗？

超越国界的发现是科学研究的最大乐趣之一，但这种飞跃往往被忽视，因为它们超越了传统思维。举个例子，一项治疗痴呆症的新发现，通过将两个以前不相关的研究领域：脑电波和大脑的免疫细胞(称为小胶质细胞)结合起来，打破了公认的智慧。这是一项重要的发现，但它仍然需要研究人员的认同和理解才能实现其真正的潜力。脑电波的历史说明了其中的原因。

1887年，理查德·卡顿在一次科学会议上宣布他发现了脑波。“阅读我关于大脑电流的论文，”他在个人日记中写道。“它很受欢迎，但大多数观众并不理解。”尽管卡顿对脑电波的观察是正确的，但他的想法太过非正统，其他人不会认真对待。面对如此缺乏兴趣，他放弃了他的研究，这一发现被遗忘了几十年。

快闪到2019年10月。在芝加哥神经科学学会(Society For NeuroScience)年会上，我帮助组织了一次科学家聚会，我问是否有人知道麻省理工学院(Massachusetts Institute Of Technology)神经科学家最近的研究，他们发现了一种通过操纵小胶质细胞和脑电波来治疗阿尔茨海默氏症的新方法。没有人回答。

我明白了：科学家必须专业化才能成功。研究小胶质细胞的生物学家不倾向于阅读有关脑波的论文，而脑波研究人员通常不知道胶质细胞的研究。一项将这两个传统上分离的学科联系起来的研究可能无法获得吸引力。但这项研究需要关注：尽管听起来不可思议，但研究人员仅仅通过使用每秒闪烁40次的LED灯就改善了阿尔茨海默氏症动物的大脑。即使是以这种迷人的频率(40赫兹)播放的声音也有类似的效果。

今天，脑波是神经科学研究和医学诊断的重要组成部分，尽管在此之前，医生们从未操纵过它们来治疗退行性疾病。这些振荡的电磁场是由大脑皮层中的神经元在处理信息时发射电脉冲而产生的。就像人们同步拍手会引起雷鸣般的有节奏的掌声一样，数千个神经元一起放电的联合活动也会产生脑电波。

这些波有不同的形式和许多不同的频率。例如，阿尔法波以8至12赫兹的频率振荡。当我们闭上眼睛，将激发更高频率脑波活动的外部刺激拒之门外时，它们会激增。快速振荡的伽马波以30到120赫兹的频率回响，这在阿尔茨海默氏症的研究中特别令人感兴趣，因为它们的振荡周期与神经电路中突触信号每秒百分之一的时间帧很好地匹配。脑波在信息处理中很重要，因为它们可以影响神经元的放电。当神经元内外的电压差达到一定的触发点时，神经元就会发出电脉冲。脑电波中电压振荡的波峰和波谷将神经元推近或推远触发点，从而增强或抑制其放电倾向。有节奏的电压激增也会将神经元组合在一起，使它们在“骑”在不同频率的脑电波时同步放电。

我已经知道这么多了，所以为了更好地理解这项新工作及其起源，我找到了麻省理工学院的神经学家蔡立辉(Li-Huai Tsai)。她说，使用这些频率中的一个来治疗阿尔茨海默氏症的想法来自于一项好奇的观察。她说：“我们在自己和其他小组的数据中都注意到，在阿尔茨海默病的小鼠模型中，40赫兹的节律功率和同步性都会降低。”她说，这种疾病的患者也是如此。显然，如果你患有阿尔茨海默氏症，你的大脑不会以这个特定的频率产生强烈的脑电波。2016年，她的研究生汉娜·伊卡里诺(Hannah Iaccarino)推断，或许增强这些减弱的伽马波的能量将有助于治疗这种严重且不可逆转的痴呆症。

为了增加伽马波的能量，研究小组转向了光遗传刺激，这是一项新的技术，研究人员可以通过植入大脑的光纤电缆直接将激光照射到神经元上，从而控制单个神经元的放电方式和时间。蔡的团队刺激阿尔茨海默氏症小鼠的视皮层中的神经元，使它们以40赫兹的频率发射脉冲。2016年发表在“自然”杂志上的研究结果显示，淀粉样斑块明显减少，淀粉样斑块是该疾病的一个标志。

这是一个很好的迹象，表明这些脑电波可能会有所帮助，但蔡的团队知道，出于伦理考虑，光遗传方法不适合患有这种疾病的人。他们开始寻找其他方法来增加大脑的伽马波活动。蔡英文在麻省理工学院的同事埃默里·布朗(Emery Brown)向她指出了一篇较旧的论文，该论文显示，只需让猫盯着以特定频率(包括40赫兹)闪烁的闪光灯照明的屏幕，就可以增强猫大脑中伽马波的能量。“汉娜和我们的合作者建立了一个系统，在老鼠身上尝试这种感觉刺激，并且奏效了，”蔡告诉我。他们的想法是，闪烁的灯光会激发伽马波，因为有节奏的感官输入会让神经电路以这个频率“摇晃”，就像人们通过有节奏地推在一起把一辆卡住的汽车摇晃出车辙一样。

事实上，频闪灯对老鼠还有额外的影响：它们还清除了淀粉样斑块。但目前还不清楚光遗传刺激或闪光疗法是如何做到这一点的。

根据阿洛伊斯·阿尔茨海默本人的线索，研究人员迅速将他们的注意力从神经元转移到小胶质细胞。在阿尔茨海默氏病患者脑组织的第一次描述中，他在接近20世纪之交的显微镜下观察到，他注意到淀粉样斑块的沉积被这些免疫细胞包围。随后的研究证实，小胶质细胞吞噬了这些患者大脑上的斑块。

蔡和他的同事们决定检查这些动物的免疫细胞，这些细胞的脑电波得到了增强。他们观察到，所有接受治疗的动物的小胶质细胞都变大了，而且更多的小胶质细胞正在消化淀粉样斑块。

这些细胞是怎么知道要这么做的？与血液中的免疫细胞不知道神经元传输不同，大脑的小胶质细胞会根据大脑中电活动的节奏进行调节。虽然血液中的免疫细胞和大脑中的小胶质细胞都有细胞传感器来检测疾病和损伤，但小胶质细胞也可以检测到发射电脉冲的神经元。这是因为它们的神经递质受体与神经元用来通过突触传递信号的神经递质受体相同。这给了小胶质细胞“监听”流经神经网络的信息的能力，当这些传输受到干扰时，采取行动修复电路。因此，右脑电波可以驱动小胶质细胞消耗有毒蛋白沉淀。

“我发现这种(脑电波和小胶质细胞之间的)交集是我们工作中最令人兴奋和耐人寻味的结果之一，”蔡崇信告诉我。她的团队去年在“神经元”(Neuron)杂志上报道，将LED频闪灯的闪烁时间延长三到六周，不仅可以清除小鼠大脑中的有毒斑块，还可以防止神经元死亡，甚至可以保护突触，痴呆症可以破坏突触。

研究小组想知道，其他类型的有节奏的感觉输入是否也会像卡住的汽车一样撼动神经电路，产生伽马波，导致淀粉样斑块减少。在“细胞”杂志上的一项扩展研究中，他们报告说，就像在40赫兹看到闪光会减少视皮层中的斑块一样，40赫兹的声音刺激会减少听觉皮质中的淀粉样蛋白。其他区域也受到了类似的影响，包括对学习和记忆至关重要的海马体，而且接受治疗的小鼠在记忆测试中表现更好。将小鼠暴露在这两种刺激下，一种与脉动声音同步的灯光秀，具有更强大的效果，减少了整个大脑皮层区域的淀粉样斑块，包括前额叶区域，该区域执行在阿尔茨海默氏症中受损的更高级别的执行功能。

我很惊讶，所以为了确保我不会对使用闪光和声音治疗人类的可能性感到过度兴奋，我采访了日本神户大学的神经科学家Hiroaki Wake，他没有参与这项研究。“那就太棒了！”他说。“这种疗法对帕金森氏病和肌萎缩侧索硬化症等一些神经退行性疾病也可能有效，”在这些疾病中，小胶质细胞也起到了作用。然而，他指出，虽然小胶质细胞和大脑振荡之间的联系是有充分根据的，但40赫兹刺激促使小胶质细胞移除斑块和拯救神经元免于破坏的生物学机制仍不清楚。

蔡英文说，这个谜团可能很快就会解开。佐治亚理工学院的一组研究人员，包括蔡氏实验室资深人士安娜贝尔·辛格(Annabelle Singer)，在2月份的一篇论文中提出了一种可能性。他们报告说，在正常小鼠中，LED灯的伽马刺激迅速诱导小胶质细胞产生细胞因子，这是神经元(和免疫细胞一般)用来相互传递信号的蛋白质。它们是应对脑损伤和疾病的神经炎症的主要调节器之一，小胶质细胞在刺激后的15到60分钟内释放它们的速度惊人地快。“这些影响比你看到的许多针对免疫信号或炎症的药物更快，”辛格说。

细胞因子有多种形式，研究发现，让小胶质细胞产生不同种类的细胞需要特定的频率。“神经刺激不只是打开免疫信号，”辛格说。产生这些特殊的蛋白质需要特殊的节奏。“根据需要，可以使用不同类型的刺激来调整免疫信号。”

这意味着医生可以通过改变他们使用的光和声节奏来潜在地治疗不同的疾病。不同的刺激会震动神经元，使其产生合适的脑电波频率，导致附近的小胶质细胞释放特定类型的细胞因子，这些细胞因子一般告诉小胶质细胞如何去修复大脑。

当然，可能还需要一段时间才能为患者提供这样的治疗。即使那样，也可能会有副作用。“有节奏的感觉刺激可能会影响脑组织中的许多类型的细胞，”蔡说。“他们中的每一个都是如何感知伽马振荡并对其做出反应的，这一点尚不清楚。”维克还指出，节律性刺激可能弊大于利，因为这种刺激可能会导致癫痫发作，这在许多精神和神经退行性疾病中很常见。

尽管如此，潜在的好处是巨大的。蔡的团队刚刚开始在患者身上评估他们的频闪灯方法，随着更多的研究人员了解到这项有前途的工作，他们肯定会有其他人加入。(在我询问之前，我采访的大多数专家都不知道这项研究。)。

正如新物种在生态系统之间的边界上涌现一样，新的科学也可以在学科之间的界面上蓬勃发展。这需要敏锐的眼睛才能发现，但正如理查德·卡顿(Richard Caton)所发现的那样，也可能需要一点说服来说服其他人。