帕金森氏症是从肠子开始的吗?

2020-08-21 13:51:30

最早的肠道可能与帕金森氏症有关的证据出现在200多年前。1817年,英国外科医生詹姆斯·帕金森(James Parkinson)报告说,一些他称之为“颤抖麻痹”的病人出现了便秘。在他描述的六个病例中,有一个病例治疗胃肠道症状似乎缓解了与疾病相关的运动相关问题。

从那时起,医生们注意到便秘是帕金森氏症最常见的症状之一,大约一半的被诊断为帕金森氏症的人都会出现便秘,而且往往是在运动相关损伤开始之前出现的。尽管如此,几十年来,对这种疾病的研究一直集中在大脑上。科学家最初专注于产生多巴胺的神经元的丧失,多巴胺是一种参与包括运动在内的许多功能的分子。最近,他们还专注于α突触核蛋白的聚集,这是一种在帕金森患者中扭曲成异常形状的蛋白质。转变发生在2003年,当时德国乌尔姆大学的神经解剖学家海科·布拉克(Heiko Braak)和他的同事们提出,帕金森氏症实际上可能起源于肠道,而不是大脑。

布拉克的理论基于这样的观察:在帕金森氏症患者的尸检样本中,控制肠道功能的大脑和胃肠神经系统中都出现了α-突触核蛋白的路易小体。Braak和他的同事的工作还表明,患者的病理变化通常在可预测的阶段发展,开始于肠道,结束于大脑。当时,研究人员推测,这一过程与一种通过迷走神经的“尚不确定的病原体”有关-迷走神经是一束连接身体主要器官和脑干的纤维,脑干连接脊髓和大脑。

帕金森病的早期阶段可能发生在胃肠道的想法已经得到了越来越多的支持。越来越多的证据支持这一假设,但肠道的变化如何驱动大脑中的神经退化的问题仍然是一个活跃的研究领域。一些研究认为α-突触核蛋白聚集体通过迷走神经从肠道移动到大脑。其他人认为,细菌分解产物等分子刺激了这一通道的活动,或者肠道通过其他机制(如炎症)影响了大脑。渥太华医院研究所的内科科学家迈克尔·施洛斯马赫(Michael Schlossmacher)说,这些发现加在一起,增加了越来越多的共识,即“即使(帕金森氏症)的病理在很大程度上是由大脑异常驱动的,这并不意味着这个过程始于大脑。”

迷走神经是起源于脑干的一束纤维,支配着包括肠道在内的主要器官,可能是帕金森氏症从胃肠道到大脑的主要病理触发途径。最近对切断迷走神经的迷走神经切断术患者进行的流行病学检查显示,他们患帕金森氏症的风险较低,研究人员还证明,注射到啮齿动物胃肠道的α-突触核蛋白纤维可以穿过迷走神经进入大脑。

如果α-突触核蛋白确实从肠道运输到大脑,问题仍然存在:为什么蛋白质首先会在肠道中积聚?一种可能性是胃肠神经系统产生的α-突触核蛋白有助于击退病原体。去年,乔治城大学(Georgetown University)教授迈克尔·扎斯洛夫(Michael Zasloff)和他的同事报告称,诺沃克病毒感染后,这种蛋白质出现在原本健康的儿童的肠道中,而且至少在实验室的培养皿中,α-突触核蛋白可以吸引和激活免疫细胞。

微生物本身是促进肠道α-突触核蛋白积聚的另一个潜在诱因。研究人员发现,在小鼠体内,细菌蛋白可以触发α-突触核蛋白在肠道和大脑中的聚集。路易斯维尔大学(University Of Louisville)神经学家罗伯特·弗里德兰(Robert Friedland)与人合著了这项研究,他解释说,细菌制造的一些蛋白质可能会形成细小而坚韧的纤维,其形状可能会导致附近的蛋白质错误折叠和聚集,其方式类似于导致疯牛病的朊病毒。

微生物群,即人体内微生物的总和,引起了帕金森研究人员的浓厚兴趣。多份报告指出,患有这种疾病的人拥有一种独特的肠道微生物组成,科学家还发现,将患者的粪便微生物移植到易患帕金森氏症的啮齿动物体内,可能会恶化这种疾病的运动症状,并增加大脑中α-突触核蛋白的聚集。

但是加州理工大学微生物学家Sarkis Mazmanian认为,这些微生物可能是通过它们产生的代谢物(如短链脂肪酸)起作用的,而不是细菌蛋白质引发的错误折叠。他实验室的小鼠实验表明,这些分子似乎能激活小胶质细胞,小胶质细胞是大脑的免疫细胞。Mazmanian补充说,代谢物可能通过迷走神经发送信号,或者完全通过另一条途径(如血液)绕过它。由于流行病学研究发现,切除迷走神经并不能完全消除患帕金森氏症的风险,因此也可能涉及其他大脑-肠道途径。“我们目前正在测试这个问题,”马兹马尼安说。

还有一种观点认为,肠道炎症可能来自肠道微生物,可能会导致帕金森氏症。支持这一观点的最新证据来自一项大型流行病学研究,西奈山伊坎医学院的遗传流行病学家Inga Peter和她的同事们扫描了美国的两个大型医学数据库,调查炎症性肠道疾病和帕金森氏症之间的重叠情况。

他们的分析比较了144,018名克罗恩或溃疡性结肠炎患者和720,090名健康对照者。研究显示,患有炎症性肠道疾病的人患帕金森氏症的比例比对照组高出28%,这支持了同一研究人员之前的发现,即这两种疾病具有遗传联系。此外,研究小组发现,在接受用于减少炎症的药物-肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂-的人中,神经退行性疾病的发病率下降了78%。

埃默里大学(Emory University)神经科学家马鲁·坦西(MalúTansey)实验室的研究生马德琳·豪泽(Madelyn Houser)表示,这项研究进一步验证了肠道炎症可能导致帕金森发病的理论。她补充说,特别是抗TNF的发现表明,“这两种疾病之间的重叠可能主要是由炎症介导的。”

Houser解释说,肠道炎症可能在几个方面导致帕金森氏症。一种可能性是,慢性发炎的肠道可能会提高局部的α-突触核蛋白水平-正如扎斯洛夫对儿童的研究所表明的那样-或者可能导致全身发炎,这本身可能会增加肠道的通透性和血脑屏障。否则,它可能会增加循环中的细胞因子,即可以促进炎症的分子。Tansey补充说,微生物群的变化也可能影响肠道炎症。

彼得说:“可能有多条途径将肠道通向大脑。”他解释说,现在排除任何假说还为时过早。目前,她的团队专注于确定抗TNF化合物的保护作用是由于降低了全身的炎症,这可能是其他疾病造成的,还是它们只对患有肠道疾病的人有利。彼得计划调查其他服用这些药物的患者中帕金森氏症的患病率,例如牛皮癣或类风湿性关节炎患者。

Mazmanian说,因为并不是所有的帕金森患者都会有炎症性肠道疾病,所以对这两种情况同时发生的调查结果可能不会推广到所有患有神经退行性疾病的人。他补充说,尽管如此,这些研究和近年来出现的许多其他研究都支持这样的观点,即肠道与帕金森氏症有关是正确的。“如果这真的是真的,那么我们现在就可以设计出针对肠道而不是大脑的干预措施。”

一些研究人员已经开始测试这种干预措施。2015年,扎斯洛夫和他的同事成立了一家名为enterin的公司,目前正在测试一种化合物,该化合物可以减缓α-突触核蛋白在肠道中的聚集。虽然这种治疗旨在减少帕金森氏症的非运动性症状,如便秘,但研究人员希望通过针对早期肠道病理,他们将能够恢复-或防止-疾病对中枢神经系统的影响。

Tansey说,虽然许多证据支持帕金森氏症的肠道起源,但胃肠道变化发生的时间有多早的问题仍然存在。此外,其他科学家提出,这种疾病仍有可能始于身体其他部位。事实上,布拉克和他的同事们还在嗅球中发现了路易小体,这导致他们提出鼻子是另一个潜在的起始点。密歇根州范安德尔研究所的神经学家Viviane Labrie说:“我认为帕金森氏症可能有多个起源部位。”“对一些人来说,可能是肠子,对另一些人来说,可能是嗅觉系统-也可能只是大脑中发生的某种东西。”