我们在抗击癌症方面比我们意识到的要好得多

在战胜癌症的长期努力中，医学研究人员有了一个惊人的发现：很多时候，他们不知道他们的抗癌药物是如何起作用的。而且，虽然听起来可能很奇怪，但这实际上对未来的医疗疗法来说是个好消息。

“我们并不是说这些药物不好，”斯坦福大学的遗传学家Ann Lin解释说。她发现，它们确实能杀死癌细胞，而且常常相当不错；它们只是没有按照开发者认为的方式完成工作。她的工作突显了抗癌药物的发现在很大程度上仍然是基于反复试验的搜索。这就好像你的汽车修理工学会了通过踢挡泥板和敲打引擎盖直到它启动来修理你的车。这项技术可能会完成工作，但没有办法改进它，或者找出如果下一次失败了，哪里出了问题。林指出，同样，肿瘤学家经常被迫依赖药物，而不清楚它们的作用机制；本质上，他们是在分子水平上踢打肿瘤。

了解他们不知道的那些药物是向前迈出的至关重要的一步。这使得林和她的同事们可以专注于真正杀死癌细胞的实际、特定的分子机制。既然这些机制已经确定，药物开发者将能够以同样的方式对其他治疗癌症的方法进行有针对性的搜索。

更好的是，这还只是故事的一半。当林在识别可能导致新的抗癌药物的分子机制时，托德·戈卢布(Todd Golub)正在从另一端研究问题-识别可能导致新机制发现的抗癌药物。

Golub是麻省理工学院和哈佛大学博德研究所和癌症项目的首席科学官和主任，他意识到，试错搜索实际上可能非常有用，如果有办法让它们变得快速有效的话。打个比方：如果你能迅速尝试一百万种不同的组合来敲打引擎盖和踢挡泥板，那么你无疑会发现令人惊讶的新方法来修理你的汽车。Golub实验室还开发了一种类似于癌症治疗的技术：开发了一种名为PRISM(同时在混合物中描绘相对抑制)的高速药物筛选过程，这一过程已经被证明是非常成功的。

Golub认为林的目标研究和他自己的、基础广泛的药物搜索一起出现在一个名为癌症依赖性地图的抗癌工具的开源数据库中。他和他的同事将这张地图描述为“癌症精确医学的临床前基础”-在未来，研究人员不仅确切地知道他们的药物是如何起作用的，而且还知道如何最好地根据每个患者的需求量身定做。

这些进展出现在一个关键时刻。美国国立卫生研究院(National Institutes Of Health)预计，今年美国将有60多万人死于癌症，占死亡人数的近四分之一。癌症治疗进展缓慢：“预计97%的抗癌药物不能通过临床试验，比其他任何领域都要多，”林说。与此同时，新冠肺炎大流行转移了短期研究对癌症的注意力，尽管冠状病毒对免疫系统受损的患者构成了更高的风险。

当林书豪开始工作时，她完全没有想到自己会面临如此巨大的挑战。2017年，当她在冷泉港实验室杰森·谢尔策(Jason Sheltzer)的实验室担任研究人员时，她正在对癌细胞使用一种名为Melk的酶的方式进行一项看似常规的分析。许多研究已经确定癌细胞没有这种酶是不能生存的，所以它似乎是一个很有希望的脆弱点。几种阻止熔融的化合物已经作为潜在的抗癌药物进行了临床试验。

林只是想更多地了解为什么梅尔克如此重要。她说：“这就是我们大吃一惊的时候。”

利用一组名为CRISPR/CAS 9的基因编辑分子，林和她的合作者设计了一批不能产生任何Melk的癌细胞。然而，这些细胞并没有死亡，反而运行得很好。迷惑不解的她再次进行了实验；细胞又活了下来。该研究小组随后在其他五个假定的癌症靶点上进行了类似的实验，所有这些目标都在临床试验中至少有一种相关的抗癌药物。在每种情况下，癌细胞都不关心据称是药物靶点的特定基因。然而，不知何故，这些药物无论如何都在杀死癌细胞。

CRISPR使林和她的团队能够详细检查其中一种抗梅尔克药物，从而帮助解开这个谜团。他们确定，这种药物攻击癌细胞的机制与其开发者认为的完全不同：它关闭了一种名为细胞周期蛋白依赖性激酶11(Cyclin-Dependent Kinase 11，简称CDK11)的酶，该酶调节癌症生长。研究人员之前曾试图开发阻断CDK11的药物，但没有成功-至少他们是这样认为的。事实证明，他们甚至在不知情的情况下击中了目标。

有了这个更深层次的洞察力，肿瘤学家就可以开始开发更准确的抗癌治疗方法。即便如此，将这些药物推向市场仍将是一个复杂而耗时的过程。这就是戈卢布的用武之地。

戈卢布的团队没有寻找杀死癌症的药物，研究它们的工作原理，最后测试它们是否安全，而是从已经清理出来供人类使用的医用化合物池开始。他们前往布罗德研究所的药物再利用中心进行勘探，这是一个巨大的未使用药物的集合，这些药物通过了安全测试，但在后期临床试验中表现不佳。大多数药物都是针对其他疾病开发的，但戈卢布怀疑其中一些偶然被证明对癌症有效。

为了找出答案，他将4518种不同的药物与来自24种不同类型肿瘤的578种癌细胞株进行了对比。这听起来像是一个疯狂的反复试验的过程，而就在几年前，它还会是这样的。PRISM技术是它的实用性所在：通过在每个细胞系上附加一个遗传“条形码”，研究人员能够同时测试多个细胞系，并使整个数据密集型过程自动化。

最终，Golub团队惊讶地发现，近50种被丢弃的药物具有抗癌活性。由于它们已经通过了安全测试，这些化合物现在可以更快地通过测试过程。更令人兴奋的是，在这项实验中标记的一些药物似乎以实验室以前没有见过的方式攻击癌症。这些新的抗癌药物是林进行的那种CRISPR分析的主要候选者，潜在地揭示了尚未发现的抗癌分子技术。

沙特阿拉伯阿卜杜拉国王科技大学(King Abdullah University Of Science And Technology)已经开始将反复发现和有针对性的分析结合起来。该大学的生物信息学专家萨拉·阿尔萨拜蒂(Sara Althubaiti)已经创建了人工智能软件，该软件在描述癌症遗传学的大型数据库中进行筛选。人工智能搜索出以前未发现的DNA突变和癌症行为之间的关系。它已经确定了数十个潜在的抗癌靶基因-这类信息需要填写戈卢布的癌症依赖图。

林很高兴看到她早期的，看似拙劣的实验为这次癌症的新攻击做出了贡献。她说，随着CRISPR的精确度和棱镜的广度一起工作，“我们也许能够创建一个更严格的临床前渠道。”不需要踢挡泥板。