我们以为这只是呼吸道病毒我们错了

1月下旬，当美国的医院证实存在这种新型冠状病毒时，卫生工作者知道要准确地注意三种症状：发烧、咳嗽和呼吸急促。但随着感染人数的攀升，症状清单开始增加。一些病人失去了嗅觉和味觉。有些人感到恶心或腹泻。有些人心律不齐，甚至心脏病发作。一些人的肾脏或肝脏受损。一些人有头痛、血块、皮疹、肿胀或中风。许多人根本没有任何症状。

到了6月份，临床医生们交换了期刊论文、新闻故事和推文，描述了新冠肺炎(冠状病毒引起的疾病)似乎以30多种方式显现出来。现在，加州大学旧金山分校和世界各地的研究人员已经开始更仔细地研究这种令人眼花缭乱的症状，以找出疾病的根本原因。他们正在向医院内外的人学习，向濒临死亡和只有轻微疾病的人学习，向新接触和康复的人学习，向年轻人和老年人学习，向黑人、棕色人和白人学习。他们开始拼凑出一种前所未有的病毒的故事。

病毒导致一种奇特的炼狱存在，既不是完全活着，也不是完全死亡。病毒包裹在蛋白质的斗篷中，几乎完全由遗传物质组成-DNA或RNA，这是所有生命的蓝图。但它不能自己繁殖。为了生存，它必须闯入一个细胞，并利用该细胞的基因复制机制。

这种新的冠状病毒，一种名为SARS-CoV-2的RNA病毒，因其侵入和进入人类细胞的技能而臭名昭著。它选择的工具是从其表面突出的蛋白质刺-这是区分所有冠状病毒的一个特征。SARS-CoV-2的尖峰是crème de la crème：凭借进化抽签的运气，它们能够很容易地抓住人类细胞上被称为ACE2受体的蛋白质门，并像折刀一样撬开这些门。

加州大学旧金山分校桑德勒分校的法拉纳克·法塔希博士说：“你可以把ACE2受体想象成一个对接位点。”当冠状病毒大流行袭击旧金山时，Fattahi改变了她的实验室的用途，以研究这种关键的受体，它通常起着调节血压的作用。“当病毒落在细胞上时，”她说，“它会启动一个分子过程，将病毒带入细胞内。”

如果你暴露在SARS-CoV-2病毒中--比方说，咳嗽或打喷嚏--病毒很可能首先会接触到你鼻子或喉咙细胞上的ACE2受体。但是这些受体也存在于你的心脏、肠道和其他器官中。Fattahi的团队发现有证据表明，睾酮等男性荷尔蒙可能会增加细胞产生的ACE2受体的数量，这可能有助于解释为什么SARS-CoV-2似乎对男性造成的破坏比对女性更大，以及为什么孩子很少生病。“ACE2受体越少，感染的风险就越小--这就是我们的想法，”她说，并补充说，这种疾病性别差异的假设只是几种假设中的一种。

一旦进入一些最初的宿主细胞，病毒就会让它们大量复制自己。在几个小时内，数以千计的新病毒颗粒开始爆发，准备感染更多的细胞。尽管SARS-CoV-2比2002年出现的最初的SARS病毒不那么致命，但它的复制速度更快。同样与主要感染肺部的SARS不同，SARS-CoV-2在整个气道内复制，包括在鼻子和喉咙，使其具有高度传染性-就像普通感冒一样。

然而，感染SARS-CoV-2通常感觉不像感冒。在最终出现在医院的感染者中，只有不到20%的人报告说喉咙痛或流鼻涕。在感染的最初几天，你更有可能发烧、干咳，或者特别是失去嗅觉或味觉。

不过，最有可能的是，你根本不会感到恶心。当加州大学旧金山分校的研究人员在旧金山传教区对人们进行SARS-CoV-2测试时，53%的感染者从未出现过任何症状。“这比预期的要高得多，”加州大学旧金山分校医学教授莫妮卡·甘地(Monica Gandhi)说，她是医学博士，公共卫生硕士，擅长艾滋病。对疗养院和监狱爆发的调查显示，数字类似，甚至更高。甘地说：“如果我们现在对3亿美国人进行大规模检测，我认为无症状感染率将在50%到80%之间。”她指出，数百万人可能在不知情的情况下传播病毒，这使得无症状传播成为控制大流行努力的阿喀琉斯之踵，并突显了普遍屏蔽的重要性。

加州大学旧金山分校医学助理教授苏尔吉·李(Sulggi Lee)说：“大多数患有新冠肺炎的人都在社区里，他们要么没有症状，要么只是轻度患病。”3月初，当冠状病毒大流行袭击旧金山时，李构思了一项研究，以调查原因。她争先恐后地组建了一支团队，并获得了资金和设备。她借了一位同事的流动诊所-一辆配备了检查台和采血椅的面包车-这样她的团队就可以开车在城市里转悠，从感染者身上收集样本。李希望这项名为CHIRP(新冠肺炎宿主免疫反应病理发生)的研究数据能显示当SARS-CoV2开始在人体内站稳脚跟时，人们的免疫系统是如何反应的。

“很大程度上取决于最初的反应，”她说。如果李和她的合作者能够弄清楚允许一些感染者相对健康地留下来的生物学过程，他们也许可以利用这些知识来防止其他人患上重病。

名副其实，SARS-CoV-2(代表严重急性呼吸综合征冠状病毒2)首先是一种严重的呼吸道病毒。如果你的免疫系统没有在你鼻子或喉咙的着陆点击败它，它就会沿着你的气管向前推进，渗透到你肺部分支气管的细胞中。在管子的末端，叫做肺泡的微小气囊将氧气传递给你的血液。当病毒繁殖时，肺泡可能会充满液体，从而关闭这一关键的气体交换。你的血氧水平可能会下降，通常在感染大约六天后，你可能会开始感到呼吸急促。

是什么导致了这场混乱？加州大学旧金山分校医学教授迈克尔·马泰(Michael Matthay)研究急性呼吸道疾病30多年，他说：“其中一些肯定是由病毒本身引起的。”不可避免的是，快速复制的病毒会杀死或伤害它感染的许多肺细胞；它感染的细胞越多，它留下的破坏就越多。

但是SARS-CoV-2似乎并不是一种野蛮的细胞破坏者。虽然现在确定还为时过早，但该病毒的致死率似乎是流感的大约10倍。“你可能会认为这是因为它只是一台杀人机器，”加州大学旧金山分校史密斯实验病理学教授、Bakar ImmunoX计划主席马克斯·克鲁梅尔(Max Krammel)博士说。然而，到目前为止，科学表明并非如此。

克鲁梅尔说：“这种新的冠状病毒更奇怪的一点是，它似乎不是令人难以置信的细胞病变，我们所说的细胞病变是指杀死细胞。”“流感真的是一种细胞病变；如果你把它加入培养皿中的人体细胞中，细胞会在18小时内爆裂。”但当加州大学旧金山分校的研究人员将人类细胞置于SARS-CoV-2病毒之下时，许多被感染的细胞从未死亡。“这是相当令人信服的数据，也许我们面对的不是一种极具攻击性的病毒，”克鲁梅尔说。

他怀疑，更大的挑衅可能是你自己的免疫系统。像任何病原体一样，SARS-CoV-2会在进入你的身体后几分钟内引发免疫攻击。这种反击异常复杂，涉及许多战术、细胞和分子。在加州大学旧金山分校一项名为COMET(新冠肺炎多表型有效治疗)的研究中，克鲁梅尔和其他科学家一直在观察这场免疫战，研究对象是30多名患有新冠肺炎和其他呼吸道感染的加州大学旧金山分校医院的患者。“我们正在做的是观察病人的血液，他们的基因，以及他们鼻子和肺部的分泌物，我们在问，‘你们的军队是什么？你的应对策略是什么？‘“

这是非常有说服力的数据，也许我们面对的不是一种攻击性极强的病毒。“。

克鲁梅尔说，对彗星数据的早期分析表明，许多住院患者的免疫系统对SARS-CoV-2的动员方式与对导致流感的流感病毒的动员方式不同，而且更积极。这些数据表明，他们的肺遭到蹂躏，不只是病毒，而是一场免疫战斗出错的残留物。这种流氓免疫反应可以解释为什么在新冠肺炎感染的第11天左右，患者通常会发展成一种被称为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的严重肺炎。

最终，彗星试图找到新冠肺炎的疗法，可以控制过度渴望的免疫系统，以预防或治疗急性呼吸窘迫综合征。但这一壮举并不容易，医学博士卡罗琳·卡尔菲(Carolyn Calfee)说，MAS‘09是ARDS专家、加州大学旧金山分校的医学教授，也是这项研究的共同负责人。她解释说，过多或错误的干预可能会削弱一个人的免疫系统，以至于它无法清除感染。“这是治疗和有害之间的细微差别，”卡尔菲说。“我们正试图找到这种平衡。”

通常情况下，死于新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征的人在第19天左右死亡。报道的死亡率差异很大，最高的死亡率出现在疫情打击最严重的地方，医院资源和工作人员不堪重负。在加州大学旧金山分校的医院-可能是由于该市早期的就地避难所命令，防止了新冠肺炎病例最初的激增-到目前为止，85名危重患者中只有10人死亡。

Matthay说：“好消息是，自1998年以来，我们一直在进行ARDS最佳护理实践的临床试验。”例如，多亏了他和其他人的研究，临床医生早就知道哪种呼吸机设置导致的死亡最少，以及如何将患者翻转到胃上-一种被称为棘刺的技术-最好地帮助他们呼吸。如果公共卫生措施能够把入院人数控制在较低水平，使前线服务提供者能够善用他们已有的技能和知识，我们可能会发现，我们对SARS-CoV-2的恐惧可能比我们想象的要少。

文本左上角：从头部到“COVID TOES”下划线。下面的文字下划线：患有新冠肺炎的人从无到有都表现出这些症状。一些症状(如发烧、咳嗽和嗅觉丧失)很常见，而其他症状(如喉咙痛、粉红色眼睛和中风)则很少见。页面中部：人体插图。从上到下：大脑有一个加号，可以用来阅读文字：头痛，脑雾，头晕，神志不清，中风，还有另一个加号，可以用来阅读文字：粉红色的眼睛。喉咙区域有加号，可供文字阅读：嗅觉或味觉丧失，流鼻涕，打喷嚏，喉咙痛。带加号的心脏，打开方框显示：心律不齐，心肌衰弱，心脏病发作。左肺下部有加号，可阅读文本：咳嗽、呼吸急促、肺损伤。带加号的肾脏，文字显示：肾损伤，肝酶升高。肠道内有加号，可供文字阅读：恶心、胃痛、呕吐、腹泻。大腿上部有加号，可供文字阅读：发烧、疲劳、肌肉酸痛、炎症、血块、血管损伤。脚趾带有加号，可供文字阅读：足部或手部出现皮疹、麻木或肿胀。插图底部：用褪色冠状病毒填充的矩形和最右边的文字：插图斯蒂芬妮·科赫(Stephanie Koch)。身体左侧插图：冠状病毒的小插图。插图右上角：冠状病毒的小插图。

今年4月，旧金山湾区验尸官、医学博士苏珊·帕森(Susan Parson)有了一个令人震惊的发现。近两个月来，官员们一直认为，美国第一批死于新冠肺炎的人是2月下旬在华盛顿州死于呼吸衰竭的。当时，美国疾病控制和预防中心(U.S.centers for Disease Control and Prevention)将检测限制在有呼吸道症状、最近去过中国或以其他方式接触过该病毒的人。然而，这些限制后来被证明是被误导的。

作为加利福尼亚州圣克拉拉县的一名法医，帕森对2月6日在家中突然去世的57岁女子帕特里夏·多德(Patricia Dowd)进行了例行尸检。在多德的组织中，帕森发现了她的死因：SARS-CoV-2。但是病毒并没有破坏多德的肺。事实上，她只患了轻微的肺炎。相反，SARS-CoV-2让她的心脏破裂了。

与此同时，流行病学家开始了解到，先前存在的心脏病和相关疾病会增加人们死于新冠肺炎的风险。加州大学旧金山分校专门从事人口健康研究的副教授、心脏病学家尼莎·帕里克(Nisha Parikh)医学博士说：“我们发现，许多病情较严重的患者都是肥胖、糖尿病和高血压患者。”她说，这样的风险因素是不寻常的。“他们并不是那些在以前的流行病中真正脱颖而出的人。”

临床医生也看到数量惊人的新冠肺炎患者出现心脏问题-肌肉无力、炎症、心律失常，甚至心脏病发作。加州大学旧金山分校心房颤动研究特聘教授、心脏病专家、医学博士格雷戈里·马库斯(Gregory Marcus，MAS‘08)说：“我们不习惯呼吸道病毒对心脏造成如此严重的后果。”许多心脏不正常的患者也有肺衰竭。但其他人没有其他症状，或者像多德一样，只有轻微的症状。

自3月以来，马库斯与他人共同领导了一项最大的社区调查，以更好地了解SARS-CoV-2的传播及其各种影响。这项名为“新冠肺炎公民科学”的研究到目前为止已经招募了27,000多人；任何拥有智能手机的人都可以参与。马库斯还计划开始从可穿戴设备收集数据，包括Fitbit和Zio Patches，它们可以无线监控心律。“可能会有大量的人在没有其他症状的情况下遭受新冠肺炎的心血管影响，”马库斯说。“我担心我们会错过那些案子。”

SARS-CoV-2影响心脏是顺理成章的事。毕竟，心脏细胞充满了ACE2受体，ACE2受体是病毒的重要进入端口。加州大学旧金山分校(UCSF)医学教授、心脏病遗传学专家布鲁斯·康克林(Bruce Conklin)医学博士布鲁斯·康克林(Bruce Conklin)说，实验室实验确实表明，病毒可以进入培养的人类心脏细胞并进行复制。布鲁斯·康克林是加州大学旧金山分校和格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的心脏病遗传学专家。

但康克林认为SARS-CoV-2病毒不一定会彻底杀死心脏细胞。相反，在复制自身的过程中，病毒窃取了告诉心脏细胞如何工作的遗传指令片段。“它是拖走并劫持心脏跳动所必需的东西，”他说。他目前正在加州大学旧金山分校(UCSF)和格莱斯顿研究所(Gladstone Institutes)的生物工程师托德·麦克德维特(Todd McDevitt)博士的实验室里，使用在杯状血管中生长的人类心脏细胞来验证这一假说。

然而，也有可能是感染者自身的免疫系统造成了心脏的大部分损害，就像它在肺部所做的那样。康克林说：“心脏可能会受到许多其他病毒的感染，它们不会产生致命的影响。”“这一次有什么不同之处？”

用三条线画的曲线图。左侧条形80%位于顶部，底部为非重度。中间的条形有15%的顶部和底部的严重，右侧的条形有5%的顶部和底部的危急。图表下面的文字写道：新冠肺炎的大多数症状病例都是轻微的。在图表的左边，中间有字母“I”的小圆圈打开以供文本阅读：图表数据：Wu等人，“美国医学会杂志”2020。Livingston等人，JAMA 2020。Garg等人，MMWR 2020。Stoke等人，MMWR 2020。图左：一种冠状病毒的插图。

三月底，随着旧金山开始暖和起来，索尼娅开始临阵退缩。她穿上羊毛袜子，打开暖气。尽管如此，她的脚还是感觉冻僵了。三天后，她的鞋底变成了斑驳的紫色。她的脚趾上出现了几个红点。到了晚上，她冰冷的脚又痒又烫。走路很疼。她精疲力尽，在下午的Zoom会议上打盹。“这太奇怪了，”旧金山居民索尼娅说。一周后，她的症状消失了。

“是的，COVID，”加州大学旧金山分校皮肤病教授、医学博士林迪·福克斯(Lindy Fox)在回复一封描述索尼娅病例的电子邮件时写道。索尼娅并不惊讶。像她这样一直在关注大流行新闻的人可能都听说过“COVID脚趾”，这是一种疼痛或瘙痒的皮疹，有时会在年轻人身上出现，否则就会出现轻微或无症状的新冠肺炎病例。福克斯说：“这看起来就像我们所说的冻疮，”福克斯说，“当人们在寒冷的天气外出时，这是一个相当常见的现象-他们的手指或脚趾开始出现紫色或粉红色的肿块。”

福克斯说，许多像索尼娅这样皮疹的人对新冠肺炎的检测都不呈阳性，这让一些临床医生对这种联系持怀疑态度；当患者两者都有时，他们认为这只是一个巧合。但福克斯不这么认为。首先，“一年中的这个时候是错误的，”她说。“佩尔尼奥通常在隆冬时节出现。”福克斯说，更令人信服的是，世界各地的皮肤科医生“接到了关于它的疯狂电话”。“在过去的三周里，我接待了10到12名病人。通常情况下，我一年有四次。“。

而且，不仅仅是皮肤科医生将他们的观察结果添加到新冠肺炎不断扩大的症状清单中。加州大学旧金山分校(UCSF)助理教授、胃肠病专家迈克尔·卡塔(Michael Kattah)说，肠道专家发现，20%到40%的这种疾病患者在出现其他症状之前就会出现腹泻、恶心或呕吐。他说，如果你吞下病毒颗粒，它们很有可能会感染你胃、小肠或结肠内的细胞。就像在肺和心脏一样，这些细胞布满了易受攻击的ACE2入口。

Kattah说，特别令人不安的是，病毒似乎在肠道中持续了多长时间。他指出，大约50%的新冠肺炎患者的大便中有病毒颗粒，通常在他们的鼻拭子检测为阴性后持续数周。实验室研究表明，这些颗粒通常仍然活着，可以感染培养皿中的细胞。然而，粪便是否在人与人之间传播是一个悬而未决的问题。如果答案是肯定的，从新冠肺炎康复的人可能需要继续隔离，即使他们感觉良好，而我们其他人将需要像对待洗手和戴口罩一样仔细对待浴室卫生。

其他专家也在升起旗帜。神经科医生担心新冠肺炎患者有头痛、“脑雾”、嗅觉丧失、头晕、神志不清，极少数情况下还会中风。肾病学家担心肾脏压力和衰竭。肝病专家担心肝脏损伤。眼科医生担心粉红色的眼睛。与此同时，儿科医生担心出现在儿童和年轻人身上的一种特殊的COVID相关炎症综合征。

有很多烟。我们需要弄清楚火是从哪里来的。“。

研究人员仍在整理这一系列影响的原因。如果你出现特殊症状，是因为病毒正在攻击你的细胞吗？因为你的免疫系统反应过度？还是仅仅因为你病得很重？例如，在任何严重的疾病中，肾脏必须格外努力地过滤废物，控制营养和液体；如果负担过重，它们可能会开始衰竭。同样，认知问题可能是由于肾脏压力增加而导致的血液毒素增加，或者是由于呼吸窘迫导致的低氧造成的。加州大学旧金山分校威尔研究所(Weill Institute F)Rachleff杰出教授迈克尔·威尔逊(Michael Wilson)说：“烟雾很大。”迈克尔·威尔逊是加州大学旧金山分校威尔研究所(Weill Institute F)的Rachleff杰出教授。

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