科学家设计一种蛋白质来抗癌和再生神经元

我们的肺、骨骼、血管和其他主要器官都是由细胞组成的，我们的身体保持健康的一种方式是使用被称为配体的蛋白质信使，这种配体与细胞表面的受体结合，以调节我们的生物过程。当这些信息被篡改时，它会让我们患上一系列不同的疾病。现在，由斯坦福大学生物工程师兼系主任詹妮弗·科克伦领导的一个团队以略微不同的方式调整了一种配体，产生了两种截然不同的结果。其中一组改变会导致神经细胞再生，而不同的改变会抑制肺癌的生长。

她的团队在“美国国家科学院院刊”上描述的实验是在大鼠和人类细胞上进行的，或者是在模拟实际疾病的小鼠身上进行的，目前还远远没有在人体上进行测试。但研究结果表明，科学家们正变得越来越善于调整身体基于蛋白质的控制机制，以帮助重要器官自我愈合。

科克伦说，这些蛋白质有望有朝一日被用于治疗神经退行性疾病，以及癌症和其他疾病，如骨质疏松症和动脉粥样硬化。

她的实验室研究配体和配体如何协同工作，将信息传递给细胞，以及如何通过设计这些相互作用来创造有效的治疗剂。形状是最关键的概念。像所有的蛋白质一样，配体和受体是由许多不同的氨基酸组成的，它们像珍珠一样串在一起，折叠成不同的三维形状。具有正确形状的配体适合其匹配的受体，就像钥匙适合锁一样。

通过使用复杂的分子工程技术，研究人员可以改变配体中的氨基酸序列，实质上是制造数百万把钥匙，然后他们筛选这些钥匙，看看哪些钥匙可以以某种理想的方式解锁匹配的受体。一把更合适、更有效地开启锁的钥匙--科学家称之为超级激动剂--可能会传递信息，让它长得更健壮。生物工程也可以用来将配体变成拮抗剂-也适合受体锁的钥匙，但以一种阻断信号的方式，因此可能会延缓像这样的功能。

去年，科克伦与加州大学旧金山分校的癌症研究人员亚历杭德罗·斯威特-科德罗(Alejandro Sweet-Cordero)合作发表了一篇论文，展示了受体蛋白CNTFR的工程版本如何帮助阻止啮齿类动物的肺癌生长。

新的实验建立在这项工作的基础上，由研究生Jun Kim领导的一个研究小组设计了一种名为CLCF1的配体，它与CNTFR受体结合。通过在CLCF1中进行一组氨基酸改变，Kim将该配体变成了超级激动剂。当他们将这种超级激动剂添加到损伤的组织培养中时，经过改造的clcf1增加了促进轴突生长的信息信号，轴突是传递神经冲动的纤维，这表明这种修饰的配体正在鼓励受伤的神经元自我再生。

相反，Kim和他的同事们表明，通过在CLCF1中引入一些额外的氨基酸改变，他们可以将其转变为一种可以抑制小鼠肺癌生长的有效拮抗剂，这表明这种分子变体可能有不同的医学用途。

科克伦在她的职业生涯中一直在开发新的工程蛋白，作为肿瘤学和再生医学应用的治疗候选。在她的实验室中发现的几个分子已经进入了早期到晚期的临床前开发阶段，她最先进的治疗方法是治疗卵巢癌和肾癌，目前正在进行人体试验。她乐观地认为，工程配体和受体将继续被证明是一类有前途的抗击疾病和维持健康的药物。

长期以来，我一直着迷于蛋白质如何作为自然界的分子机器发挥作用，以及工程工具如何让我们能够用艺术家的创造力塑造蛋白质结构和功能，在这种情况下，我们使用氨基酸作为调色板。更多信息：Jun W.Kim等人，从一种新颖的IL-6家族细胞因子配体中设计出一种有效的受体超级激动剂或拮抗剂，PNAS(2020)。www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1922729117